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#中华医学会第一届全国淋巴细胞疾病学术大会
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探索血液肿瘤的免疫治疗之路，看王建祥教授分享“中国尝试与中国结果”！
2021年4月16日-18日，第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会在成都召开。随着血液肿瘤诊断技术的提高，我们对血液肿瘤的治疗有了新的认识，免疫治疗也许是解决血液肿瘤复发难题，使患者获得长期生存的方案之一。在4月17日的会场上，中国医学科学院血液病医院的王建祥教授对“血液肿瘤的免疫治疗”进行了专题报告。医学界血液频道整理了此次报道的精彩内容，以飨读者。
血液系统肿瘤在过去相当长的一段时间内仅能依靠其形态学的特点及免疫组化来进行病理诊断，但这种做法存在一定误诊率，对于血液疾病的区分及鉴别相当有限。由于血液肿瘤细胞拥有特征性的细胞因子表达，学界逐渐开始通过对其病理相关特异性的抗原表达来对肿瘤细胞进行免疫学的分型，从而达到准确诊断的目的。中国医学科学院血液病医院自20世纪80年代以来，研发了200余种单克隆抗体，研发和注册了62个流式诊断学试剂，提升了国内血液肿瘤的诊断水平。正是由于免疫检测技术水平的提升，研究团队发现在血液细胞中共刺激分子表达缺失，使T细胞难以激活发挥抗肿瘤效应，而免疫疗法则有助于免疫细胞激活扩增，这也奠定了血液肿瘤免疫治疗的基础。
急性淋巴细胞白血病（ALL）的细胞表面由于缺乏共刺激分子，从而无法有效地刺激T细胞，产生免疫反应。因此，中国医学科学院血液病医院的研究团队通过基因工程技术制备出CD19单链抗体并与CD80这一共刺激分子融合表达，进而刺激T细胞并产生杀灭ALL细胞的效应，并取得了良好的实验效果。正是基于此项研究，王建祥教授团队设计出中国的抗CD19 CAR-T，随后开展了相应的临床试验并应用了不同策略来改善CAR-T治疗的疗效。图1 CD19-CD80单克隆抗体激活T细胞从而产生免疫反应；图:2 动物实验显示CD19-CD80单克隆抗体明显延长了生存期除此以外，中国医学科学院血液病医院还研发了αCD3/αCD20双特异性抗体、αCD20/4-1BBL融合蛋白单克隆抗体，通过给予T细胞辅助激活信号，取得了良好的实验结果。图3 αCD3/αCD20+αCD20/4-1BBL激活T细胞；图4 αCD3/αCD20+αCD20/4-1BBL良好地抑制了肿瘤生长随着研究不断深入，中国医学科学院血液病医院的研究团队还研发出了中国团队的CD19 HI19a细胞株。由于HI19a细胞株与国际上常见的FMC63细胞株的构象及识别CD19的表位不同，因此两种抗体没有交叉耐药性。早期的体外实验发现，第二代CD19 CAR-T疗法可以有效杀伤肿瘤细胞；同时，在小鼠的体内实验发现，该疗法可明显延长其生存期。基于以上结果，该疗法由实验室转向临床应用。临床研究也显示，CD19 CAR-T疗法对于难治复发非霍奇金淋巴瘤患者的临床疗效较好，与国际上三款同类型药物疗效相当。
图5 HI19a细胞株与国际上常见的FMC63细胞株的构象与识别CD19的差别
中国医学科学院血液病医院的一项针对移植后复发的10例ALL患者的研究发现，与挽救治疗相比，经CAR-T治疗后10例患者全部取得了MRD（-），5例患者获得长期生存，另外5例患者疾病复发，患者中位随访26个月，2.5年OS率为51.4%，这也提示移植后复发ALL患者使用CAR-T治疗可以获得较好疗效。
此外，研究团队同时也针对白血病睾丸复发的患者进行了相关探索，睾丸复发意味着白血病治疗失败，以往出现睾丸复发主要借助放疗或手术等手段来进行治疗。但使用CAR-T治疗后能使患者取得良好的疾病控制，并且能够较好地保存患者生殖器功能，提升患者生活质量。中国医学科学院血液病医院应用于淋巴瘤及白血病的其他CAR-T治疗相关的临床试验正在进行中，期待后续会有更多让人振奋的研究成果。小结：对于血液肿瘤的免疫治疗，王建祥教授总结道：免疫治疗对于血液肿瘤患者来说，也许是解决复发、获得长期生存的选择之一；双靶点免疫治疗（如：CD19/CD22 CAR-T治疗）可以覆盖多个靶点，且有效减少免疫逃逸的可能，但当中的分子机制和提高T细胞扩增的效能仍值得大家进一步探索。专家简介
王建祥教授
主任医师 博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
中国医师协会内科医师分会副会长
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医学科学院血液学研究所副所长
天津市劳动模范
卫生部突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴专家
新世纪百千万人才工程国家级人选
先后在日本熊本大学，美国国立卫生研究院(NIH)留学深造